在生物医用材料领域，任何一个原材料首次获批人体应用都是一个重要事件；而中国在医用材料上的国际“首批次材料”几乎为空白。聚乙二醇（PEG）和聚（乳酸-乙醇酸）（PLGA）各自早已被美国食品与药品监督管理局（FDA）以及中国和其它国家的相关机构批准用于人体；其嵌段共聚物具有异于二者的新的特性，虽然也在医药领域的多个方面显示出良好的前景，但聚合物本身尚未在任何国家作为医用或药用材料被获批过，严重制约了相关医药材料的发展。为了推进这方面的突破，复旦大学丁建东课题组从基础研究到应用开发进行了长期的努力。近年来的一个工作是试图借助美白护肤品作为突破口，由于其仅为体表使用而相对容易满足安全性方面的要求。一个新型生物材料产品的诞生需要经过多个阶段，包括物质科学基础研究、材料和器械的研发、生物医学研究（含细胞实验、动物实验、人体研究等）以及型式检验、临床试验和产品报批等。本次借助美白化妆品的开发开展了PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物的人体研究。

随着人们生活水平的提高，皮肤问题也受到越来越多人的关注，护肤品已成为人们生活中不可或缺的一部分。然而传统面膜有一些缺陷，例如，贴式面膜需要面膜纸作为精华液的支撑，大量的面膜纸会导致环境污染，而且面膜纸也不可能根据每个人的脸型去裁剪，使用时存在尺寸不匹配以及皮肤贴合性差等问题，因此凝胶化的无纸面膜令人期待。然而，普通凝胶面膜释放精华物质很慢，所以通常作为睡眠面膜使用，让其释放和吸收7-8小时；而在皮肤表面长时间覆盖一层凝胶膜，既不利于皮肤细胞的呼吸和代谢，同时消费者体验感不佳。如何快速释放精华素是无纸凝胶面膜所面临的科学技术瓶颈。

聚合物分子工程国家重点实验室主任、复旦大学高分子科学系丁建东教授课题组合成了可降解的嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA，并发现该两亲性嵌段共聚物在水中不仅能形成常规的胶束结构，还可在合适的聚合物分子工程设计下，借助于丁教授发现的“半秃胶束”（semi-bald micelle）的桥梁呈现出从微观、介观到宏观的多级自组装行为，且具备智能的温度响应特性。丁建东课题组利用具有升温导致的溶液-凝胶-沉淀（Sol-Gel-Suspension）相转变的聚合物-水体系设计了一类智能喷雾护肤膜。该热致水凝胶由一种两亲性的PEG-聚酯嵌段共聚物的水体系构成，低温时为溶液状态，可以与活性物质混合，且具有注射性或可喷性。当喷到皮肤上后，可利用空气与皮肤的温度差，原位形成具有不对称两面神（“Janus”）结构的水凝胶护肤膜。如果两个相转变温度满足“T_gel < T_air < T_suspension <T_skin”的条件时，则可得到接触空气的一侧为凝胶，靠近皮肤一侧为沉淀的不对称两面神水凝胶（Janus hydrogel），如图1所示。

图1 智能无纸喷雾护肤面膜的原理图展示。卡通人物展示将溶液喷洒在皮肤上，由于皮肤和空气的温度差，喷洒的溶液在她的皮肤上形成一个智能的不对称Janus凝胶膜，靠近皮肤内侧为沉淀，靠近皮肤外侧为物理凝胶。图片中心展示的是智能喷雾护肤面膜设计示意图：T_gel < T_air < T_suspension < T_skin导致靠近皮肤外侧的物理水凝胶层起到保湿作用，而靠近皮肤内侧为沉淀层可促进活性物质快速释放。其中，T_gel为溶液-凝胶转变温度，T_air为空气温度，T_suspension为凝胶-沉淀转变温度，T_skin为皮肤表面温度。

将商用美白活性物质烟酰胺包裹在水凝胶中，利用Higuchi方程拟合得到了不同温度下烟酰胺的累积释放曲线，如图2所示。在体外验证了其在低温时的溶液状态下释放速率远远大于在高温的凝胶和沉淀状态下，而在沉淀状态下的释放速率又远快于凝胶状态，证明了其智能释放特性。

图2 不同水凝胶在指定温度下烟酰胺的体外释放曲线。无温敏性凝胶（10 wt% PVA）和热致物理凝胶（10 wt% 共聚物）在不同温度时对烟酰胺（5 wt%）的累积释放，并由Higuchi方程拟合曲线。PVA体系由于没有相变，k值随温度升高而略有升高，而热致水凝胶（Thermogel）体系由于溶液-凝胶-沉淀相转变，k值先急剧下降后显著升高。

随后，利用人表皮角质形成细胞与黑素细胞在气液界面共培养得到的具有表皮结构的3D-皮肤色素重构模型（3D-PREP），验证了其功效，其美白效果优于一款商业化的烟酰胺面膜（图3）。

图3 利用3D色素沉着重建表皮(PREP)模型观察其体外美白效果。A) 3D PREP组织的制备过程. B)扫描仪捕捉图像的结果，C) L*值，D)黑色素含量，有代表性的Masson-Fontana银染组织学切片为（E左），通过Image-Pro Plus软件计算出黑色部分的积分光密度（IOD）（黑色素含量），并将各组与空白对照进行归一化处理（E右）。(n = 3;“* * *”: p < 0.001；“*”: p < 0.05；空白对照，无处理；阳性对照，用UV-B刺激和曲酸处理；阴性对照组，有UV-B刺激，不治疗；UV-B = 50 mJ cm⁻²；“Com Nic”组为来自市面上的纸面膜所挤出的精华液)。

丁建东课题组在多个方面论证了所合成的PEG/聚酯嵌段共聚物水体系的体外和体内安全性，并委托权威检测机构进一步验证了该医药用新材料的生物安全性。在此基础上，该团队向复旦大学生命科学院伦理委员会（负责整个江湾校区）提出申请，将其作为皮肤覆盖物材料进行人体试验研究。生物医学相关的多学科专家组成的委员会听取了丁教授的答辩，经集体审议，要求进一步补充更多的第三方安全性评价数据之后，批准了这个人体研究。招募志愿者进行了美白试验，验证了其作为皮肤表面使用的人体安全性和有效性，部分结果如图4所示。

图4 热致水凝胶在人体皮肤上的首次人体研究。A) 试验研究过程；B) L*、a*和B *值在2周和4周时的测量值； C) 2周和4周的自我评价得分；D)使用共聚物+烟酰胺(左手)和对照 (右手)4周前后评估色素减退的代表性图像。误差条表示标准差(n = 30)；“***”表示p < 0.001，具有显著差异。

Janus结构已在聚合物科学、软物质和自组装等领域得到了研究，甚至一些不对称水凝胶也被建议为潜在的生物医学材料等。这项工作的突出之处是在皮肤上喷洒溶液后自发形成Janus结构。基于聚合物分子工程学的理论和实验研究，丁建东团队表明，分子量和亲疏水比例合适的共聚物在合适的浓度下可保证聚合物溶液的成胶性能，其可喷性和热致凝胶化性质在加入烟酰胺后仍可保持不变。这些特性原则上可拓宽其应用领域范围，例如喷雾面膜化妆品、可喷的皮肤敷料等；如果用其他药物或细胞取代烟酰胺，还可以应用于制药和组织工程领域，以及将这一原理扩展到烧伤和其他皮肤表面的药物治疗。

丁建东教授团队钻研热致水凝胶20余年，曾获教育部自然科学一等奖。将热致水凝胶推向临床、继续引领国际前沿和真正造福于人类是该团队近年来的努力方向，相关研发成果获得日内瓦国际发明金奖等。这项工作第一次将热致水凝胶应用于化妆品并开展了人体测试。目前正寻求合作。一旦首个热致水凝胶产品应用于临床并取得成功，则将成为一系列产品线的突破口，有望在全球范围带动可注射性热致水凝胶在医学美容、长效抗肿瘤和降糖药物缓释载体等多个方面的产业转化。

以上工作以Research Article发表于国际权威杂志Advanced Healthcare Materials。详见：Caiyun Cai, Jingyu Tang, Yi Zhang, Weihan Rao, Dinglingge Cao, Wen Guo, Lin Yu, and Jiandong Ding*. Intelligent Paper-Free Sprayable Skin Mask Based on an In Situ Formed Janus Hydrogel of an Environmentally Friendly Polymer. Adv. Healthcare Mater. 2022, 2102654 (pages 1-16)。论文第一作者为复旦大学高分子科学系、聚合物分子工程国家重点实验室博士研究生蔡彩云，通讯作者为其导师、国重主任丁建东教授。

论文链接：https://doi.org/10.1002/adhm.202102654