在复杂的临床条件下，常规的即时检测技术（Point-of-care tests, POCTs）往往需要在结果准确性和检测速度之间进行妥协。复旦大学魏大程团队长期致力于研究新型场效应晶体管材料、晶体管设计原理以及晶体管在光电、化学和生物传感等领域的应用。近期，该团队在生物医学传感交叉研究领域取得系列进展，开发了光电联检多分类传感平台（Adv. Mater., 2024, 36, 2312540）、蛋白介导晶体管传感平台（Adv. Mater., 2024, 36, 2307366）、基于“纳米抗体镊”的晶体管传感器（Nano Lett., 2024, 24, 3914），实现了复杂临床样本中疾病标志物的快速检测。

1.光电联检多分类传感平台│Advanced Materials

临床检测中，基于单一信号的POCTs会受到非特异性吸附、人为操作、随机干扰和传感器等诸多因素的影响，进而产生偶然的准确性和错误响应信号。因此，开发一种快速精准的检测方法以减少偶然准确性导致的误诊十分必要。2024年4月，魏大程课题组基于微流控技术和机器学习算法开发了光电联合多分类诊断平台。在501例临床样本检测中，该平台实现了~98.8%的准确率检测。

图1.光电联合多分类诊断平台工作流程

该研究团队通过微流控技术将电化学发光传感单元和场效应晶体管传感单元整合在一起进行光电响应信号的采集，然后通过机器学习算法对采集信号进行处理得到三维决策面，最终针对结核分支杆菌、鼻病毒和B族链球菌等不同病原体实现~99%的诊断准确率（100%统计功效）。这项研究解决了复杂临床条件下POCTs面临的偶然准确性问题，使其具备与实验室检测相当的诊断准确性，为个人健康监测提供了新选择。

相关工作以“Electro-Optical Multiclassification Platform for Minimizing Occasional Inaccuracy in Point-of-Care Biomarker Detection”发表在Advanced Materials（先进材料）上。复旦大学高分子科学系、聚合物分子工程国家重点实验室为论文第一单位；复旦大学高分子科学系2019级直博生戴长昊和复旦大学化学系2022级博士生熊桧文为共同第一作者；复旦大学高分子科学系魏大程研究员、复旦大学化学系孔继烈教授、复旦大学化学系方雪恩副研究员为通讯作者。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科委、重庆市教委和复旦大学的资助。

2.蛋白介导晶体管传感平台│Advanced Materials

单核苷酸突变（SNV）是指DNA或RNA分子中某个位置的碱基发生改变，是遗传变异的最常见形式之一。SNV在人类健康和疾病中起着重要的作用，例如癌症、遗传性疾病和传染性疾病等。目前，检测SNV的方法通常需要复杂和耗时的核酸扩增或测序，而且在低丰度样本中难以同时实现高灵敏度和快速检测。为了解决这一难题，魏大程团队开发出了一种基于Argonaute蛋白介导的石墨烯场效应晶体管（Ago-GFET）平台，可以在几分钟内快速、灵敏和特异地检测SNV。

Ago-GFET通过将来自嗜热菌的Argonaute蛋白固定在石墨烯场效应晶体管上，利用Argonaute蛋白提供的纳米通道来预组织DNA探针，从而防止探针失活，加速靶标结合，并在纳米尺度上调节结合过程。当探针与靶标之间在种子区域出现错配时，Ago-GFET可以快速地识别出SNV。该平台具有以下优点：（1）无需核酸提取、逆转录和扩增等预处理步骤；（2）检测时间仅需5分钟，实现了“即测即走”，是目前最快的SNV检测方法；（3）检测限低至20 copies每毫升，可以在未扩增的miRNA、循环肿瘤DNA、病毒RNA等样本中检测SNV；（5）可以同时检测多个SNV，并与下一代测序结果达到100%的一致性。该平台为快速、灵敏和特异地检测SNV提供了一种新的方法，有望在医学诊断、个性化治疗、疾病监测和生物安全等领域发挥重要作用。

图2. Ago-GFET传感平台的结构及检测原理

相关工作以“Ultra-Fast Single-Nucleotide-Variation Detection Enabled by Argonaute-Mediated Transistor Platform”为题发表于Advanced Materials（2024, 36, 2307366）上。复旦大学魏大程教授主持了该研究工作。上海国际旅行卫生保健中心田桢干主任为该研究临床样本检测提供了支持。复旦大学高分子科学系、聚合物分子工程国家重点实验室为论文第一单位；复旦大学高分子科学系博士后孔德荣为第一作者；复旦大学魏大程教授和上海国际旅行卫生保健中心田桢干主任为共同通讯作者。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院和复旦大学的支持。

3.基于“纳米抗体镊”的晶体管传感器│Nano Letters

晶体管表面具有电/化学的双向场效应的特性，一方面能够高灵敏监测其表面的生物化学反应，另一方面可以对其表面的电化学反应进行电学调控。因此，建立起生物体系和电子器件之间的多价作用界面对于模拟不同生物体系之间的相互作用，从而构建智能生物电子系统至关重要。2024年3月，魏大程团队通过建立晶体管与蛋白的多价结合体系，探究了表面蛋白的相互作用有助于类器官智能芯片的建立。

图3.晶体管上二价纳米抗体镊的表征

“抗体纳米镊”由DNA框架构建，通过控制两个纳米抗体之间的距离使得其与蛋白表面两个不同表位的距离匹配且每个纳米抗体局部有空间自由度，因此，两个纳米抗体可以精准地结合蛋白上两个不同表位且无应力，从而增强结合亲和力。此外，针对晶体管器件与生物体系的多价作用界面，该工作提出了“纳米抗体镊“的策略，通过DNA框架结构在纳米尺度上控制纳米抗体的间距和局域空间自由度，实现了具有空间自适应无应力地二价结合，为智能生物电子系统构建以及生物分子的精准检提供了一个新的思路。

相关工作以Antibody Nanotweezer Constructing Bivalent Transistor–BiomoleculeInterface with Spatial Tolerance为题发表于Nano Letters（2024, 24, 3914）上。复旦大学高分子科学系、聚合物分子工程国家重点实验室为论文第一单位；复旦大学高分子科学系、聚合物分子工程国家重点实验室王学军博士后第一作者；复旦大学高分子科学系魏大程研究员、复旦大学上海医学院吴艳玲博士为通讯作者。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和复旦大学的资助。