经皮经导管植入冠脉支架目前是冠状动脉粥样硬化的主要治疗方法。左旋聚乳酸（PLLA）是制备可降解冠脉支架的一种重要原材料，但主流PLLA冠脉支架的降解周期超过3年，患者植入后需长期在阿司匹林基础上加用一种血小板P2Y12受体抑制剂的双联抗血小板治疗（DAPT），增加了开支和出血风险；支架开发企业也需要开展周期更长的临床随访，大幅增加开发成本。多年以来，人们尝试了若干缩短PLLA降解周期的方法，但所制备的冠脉支架径向支撑力总是下降，因此，没有产业价值。足够高的机械强度和相对更快的降解速率是聚酯冠脉支架的两难。如何能在不损失机械强度的前提下获得合适的降解速率？这成为聚酯冠脉支架领域各国学者们长期努力而没有解决的挑战性难题。

复旦大学丁建东教授与微创集团姜洪焱团队通过长期的深度合作，借助聚合物分子工程的思想最终提出了一种杂合互穿网络（H-IPN）策略，在不显著改变支架产品加工制备流水线的情况下，啃下了这块“硬骨头”，使得中国在这个领域领跑国际高技术前沿。

团队将线型的脂肪族聚酯和交联的脂肪族聚酯相结合，基本思路如图1所示。首先，设计、合成了一种具有六臂的星形聚（D,L-丙交酯-co--己内酯）（PLCL）大分子单体；然后，与线型PLLA混合；接着，通过光引发交联；最后，冷却控制结晶，制备了半交联的可降解聚酯。所得到的具有H-IPN结构的聚酯材料能够保持足够的力学性能，同时实现更合适的降解速率。

图1. 杂合互穿网络（H-IPN）可降解支架治疗冠状动脉狭窄疾病的基本思路

该材料内部包含物理球晶网络和化学交联网络，且化学交联网络分布在球晶网络中的非晶区域，贯穿于球晶网络中。H-IPN材料的形成过程依赖于精心设计的时间和温度的顺序。首先控制化学交联网络的形成，将温度控制在低于线型PLLA的熔融温度、但高于其结晶温度T_c，这样，初始阶段几乎不发生结晶，聚合物链段的运动能力较强，易于进行充分光交联。材料中的光引发剂被紫外光激活，光引发的自由基聚合和夺氢反应导致PLCL大分子单体和PLLA链之间形成交联网络（图2）。

图2. 通过凝胶含量分析H-IPN材料中的化学交联网络

完成紫外光照交联后，使材料自然降温冷却，逐渐形成球晶网络（图3），并将交联网络排挤出结晶区域。最终形成了化学交联网络分布在球晶网络之中的杂合互穿网络结构。由于化学交联网络先形成，因此相比与PLLA材料，H-IPN材料的结晶过程受限，结晶速率更慢，形成的球晶相对更不完善，从而使得降解周期从三年多缩短为两年多，同时化学交联网络补强力学性能，确保H-IPN材料具备与单纯PLLA相当的力学强度。

图3. H-IPN材料中的物理球晶网络

运用“杂合互穿网络”策略，结合管材吹塑和激光切割的加工工艺，制备了由H-IPN材料组成的半交联、半结晶的可降解聚酯冠状动脉支架。H-IPN支架的加工过程与传统PLLA冠脉支架基本一致，仅增加光照交联一道工序（图4），简单、可控，易于实现连续、批量化生产。H-IPN支架的弹性回缩率、过扩断裂外径及径向支撑力三项核心性能均与PLLA支架相当，甚至可以通过调节大分子单体及交联程度实现更高的径向支撑力。H-IPN支架具有更快、更合适的降解速率，并在降解过程中能够保持足够的径向支撑力。

图4. H-IPN支架的制备及性能评价。（A）H-IPN支架的制备过程；（B）H-IPN支架的弹性回缩与过扩断裂性能；（C）H-IPN支架的径向支撑力；（D）H-IPN支架的体外降解。

H-IPN支架适于介入治疗的可操作性和安全性为动物实验所验证，部分结果如图5所示。在植入12个月的随访过程中，所有植入支架的动脉血管均保持通畅，管腔直径与原动脉直径匹配良好，H-IPN植入约3个月被新生内皮覆盖，无任何血栓形成。血管内超声（IVUS）和光学相干成像（OCT）的活体实时观察发现H-IPN支架植入体内1年后支架梁呈现模糊的阴影，而PLLA支架清晰可见，表明H-IPN支架在体内降解速率显著快于PLLA支架；在随访中H-IPN支架植入的血管再狭窄率远低于预警水平。

图5. 植入H-IPN支架后OCT观察。（A）PLLA与H-IPN支架在兔体内的降解情况；（B）植入PLLA和H-IPN支架6、9、12个月后的血管再狭窄情况。红色虚线为可以接受的再狭窄上限。

结合系列高分子化学、高分子物理、高分子加工、体内与体外生物学评价等方面的研究，以及经兔腹主动脉植入H-IPN支架和随访，证实了H-IPN 支架的安全性和有效性。

与经典的聚合物互穿网络IPN不同，该文通过聚合物分子工程的思想提出的H-IPN的“杂合”体现在以下三个方面：（1）化学交联网络与逾渗的聚合物球晶物理网络的结合；（2）线型聚合物与可交联的大单体的共混；（3）大单体光引发后的自由基转移导致部分线型聚合物参与了化学交联网络，从而对于最终的凝胶含量的显著提升。

H-IPN策略为调节可降解聚酯材料的机械性能和降解周期提供新的思路，为新一代可降解冠状动脉支架的设计开发提供新的方向。

相关研究成果以 “Hybrid interpenetrating network of polyester coronary stent with tunable biodegradation and mechanical properties” 为题发表于生物材料领域权威专业期刊Biomaterials。该文第一作者为复旦大学高分子科学系、聚合物分子工程国家重点实验室博士生石道昆，其导师、国重主任丁建东教授和上海微创医疗集团姜洪焱博士为该文章的共同通讯作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961223004192